岁末收官添硕果，新元肇启谱新篇。2025年12月30日，李继承教授团队在《MedComm》杂志（IF 10.7，一区Top）在线发表了题为“Robust Diagnostic and Therapeutic Biomarkers for Tuberculosis Identified through Multi-Omics and Mendelian Randomization Analysis”的文章。
由结核分枝杆菌引起的肺结核是一种慢性传染病。根据世界卫生组织2024年发布的报告，2023年全球新发结核病例估计达1080万例。同期全球结核病死亡病例达125万例，使其成为全球首要传染病致死原因，死亡人数几乎是艾滋病致死人数的两倍。
目前，肺结核的诊断的金标准是痰中结核杆菌阳性。世界卫生组织报告显示，经细菌学确诊的结核病病例仅占全球结核病病例总数的51%。为此，导致假阴性结果和误诊。目前，结核病的诊断和治疗临床评估主要依赖影像学改善、症状缓解及疗程完成等非特异性指标，缺乏客观且可量化的实验室诊断。因此，迫切需要能够准确诊断和评估结核病治疗效果的可靠生物标志物。
技术路线图
该研究应用 UPLC-MS/MS 脂质组学和DIA蛋白质组学，分析健康对照组、结核病患者及治愈个体的血浆，以鉴定差异表达的脂质和蛋白质。1400种血浆代谢物和4907种血浆蛋白的孟德尔随机化分析优先将磷脂酰胆碱类脂质（PC（18：2/18：2）、PC（14：0/20：4）和 PC（18：0/20：4））及蛋白质（结合珠蛋白（HP）、视黄醇结合蛋白 4（RBP4）、凝血因子 XIII B 亚基（F13B）和α-胰蛋白酶抑制剂重链 1（ITIH1））作为候选诊断和治愈生物标志物。使用这些标志物构建的二元多组学随机森林模型在诊断（AUC = 0.967，95% CI：0.928–1.000）和治愈监测（AUC = 0.981，95% CI：0.956–1.000）方面表现出色。十倍交叉验证进一步评估模型的优异性能。与转录组数据和脂质相关基因的整合分析为 HP 提供了额外的分子支持。GSE34608 队列的独立验证（AUC = 0.965）和 ELISA 验证（AUC = 0.969）证实了 HP 在基因和蛋白质层面的诊断效能。GSVA 富集分析表明 HP 参与铁稳态和免疫反应通路，暗示其在结核分枝杆菌感染及通过调节宿主铁代谢实现免疫逃避中的作用。该研究提出了一套稳健的脂质-蛋白质生物标志物组合及精确的多组学模型，用于结核病诊断和治愈监测，并提出 HP 作为一个有前景的生物标志物和潜在治疗靶点。
以往的研究通常集中在单一类型的组学数据上。相比之下，该研究整合了UPLC-MS/MS 脂质组学和DIA蛋白质组学的多组学数据源，并应用孟德尔随机化筛选潜在的结核病稳健生物标志物。MR分析利用基因型作为工具变量，实现无偏因果推断，有效排除潜在混杂因素和反向因果干扰，从而澄清筛查生物标志物与疾病之间的因果关系。同时，整合多组学分析缓解了单一来源数据集的弱点。这一策略显著提升了生物标志物的稳健性和可靠性，确保最终鉴定的生物标志物既具备疾病驱动特性，也具有临床应用潜力。这些生物标志物源自血浆脂质和蛋白质，提供了更完整的病理状态图景，减少单因子变异或其他生物影响引起的误差，促进更准确的疾病亚型和亚群识别。这些多层次信息的整合增强了疾病状态的整体捕捉，为鉴定新的生物标志物提供了极具价值的参考方向。该研究结果有望为结核病的精准诊断、治疗监测及治愈确认提供坚实的科学依据。
责任通讯作者简介：
李继承，浙江大学医学院二级教授，博士生导师。现任河南大学转化医学研究院院长、河南大学基础医学院院长。先后担任浙江大学基础医学院院长、浙江大学细胞生物学研究所所长、华南理工大学医学院(首届)常务副院长。兼任美国解剖学会官方出版物The Anatomical Record（AR）杂志（SCI收录，JCR Q2区）副主编，AR杂志（中国区）编辑部主任，中国转化医学联盟理事长、中国精准医学学会（筹）理事长、中国医药生物技术协会转化医学分会会长、广东省转化医学学会理事长、浙江省细胞生物学会理事长、广东省生物产业协会副理事长；国家自然科学奖主审员、评委。
李继承教授长期致力于重大疾病分子标志物方向的研究。主持国家“十一五”和“十二五”重大科技专项、973项目、国家自然科学基金、浙江省重大科技专项、广东省自然科学基金重点项目20余项，国家发明专利授权11项，以通讯作者和第一作者发表SCI论文120余篇。先后荣获国务院政府特殊津贴、国家教育部自然科学一等奖、浙江省十佳优秀科技工作者、全国优秀科技工作者。第一至第十届中国医学细胞生物学大会主席，第一至第十届中国转化医学大会暨中国精准医学大会主席，首届研究生学术创新与成果转化大赛主席。人民卫生出版社《组织学与胚胎学》五年制第7版-10版主编；《组织学与胚胎学》八年制第三版主编；《组织学与胚胎学》MOOC教材主编；北京大学出版社《Histology and Embryology》主编。中华医学百科全书细胞生物学分册副主编；中国大百科全书组织学与胚胎学副主编。
全文链接：http://dx.doi.org/10.1002/mco2.70559
