基础医学院

以化学疗法为基础，联合使用诸如免疫疗法、光动治疗、光热治疗等其它疗法是目前治疗肿瘤策略之一。多种疗法联合使用可克服单一疗法的不足和劣势，实现扬长避短、协同作用、增强肿瘤治疗效果。免疫原性细胞死亡(ICD)是近年来通过诱导适应性免疫反应来提高肿瘤治疗重要途径，活性氧（ROS）可通过诱发内质网应激激活肿瘤细胞ICD效应，在实现肿瘤化学治疗的同时，调动免疫刺激损伤相关分子模式，促进树突细胞的成熟，激活T细胞，从而实现肿瘤化学-免疫治疗。受限于乏氧肿瘤环境，对氧气浓度的依赖程度高II型光敏剂无法实现ROS（主要产生单线态氧）高效释放；而I型光敏剂可通过电荷转移过程生成自由基类ROS（主要是过氧化氢、超氧负离子、强基自由基），对氧气浓度依赖性小，有望实现肿瘤高效化学-免疫治疗。基础医学院纳米医学光子学实验室黄永伟团队前期研究发现，苝酰亚胺衍生物可在乏氧环境下的肿瘤细胞内获取电子还原为苝负离子。该苝负离子可与氧气等氧化性物质发生级联反应，生成I型自由基类ROS，实现了肺肿瘤高效化学治疗（Angew. Chem. Int. Ed. 2021，60，16215–16223，VIP论文）。

近期，黄永伟团队和天津理工大学王铁教授团队合作，以上述研究工作为基础，通过更迭苝湾取代基团制备了三种苝酰亚胺衍生物，研究了苝酰亚胺衍生物能级与ROS产生效率的关系，揭示了苝酰亚胺衍生物引发线粒体氧化呼吸链复合物电子泄露是诱发苝负离子产生的电子来源。苝负离子生成可诱发内源性I型ROS产生，高效杀伤肿瘤细胞，同时激活肿瘤细胞ICD效应，抑制了肺癌皮下瘤和转移瘤生长，实现了肿瘤化学-免疫治疗。该研究工作意义在于揭示肿瘤细胞内苝酰亚胺衍生物诱发ROS产生本质原因，建立了分子能级调控肿瘤治疗性能的新策略，发展了苝酰亚胺衍生物用于肿瘤化学-免疫治疗的新思路，为新型肿瘤诊疗剂的开发和应用提供了新策略。该研究工作发表于Advanced Science，2022，2204498（SCI一区，IF = 17.52）。2020级硕士研究生张变变和2019级硕士郑日杰为共同第一作者，黄永伟教授和王铁教授为通讯作者。

随后，研究团队通过在迫位引入供电子脂肪胺取代基团，制备两种单酰亚胺衍生物。该类苝酰亚胺衍生物具有给体-受体结构，在引发吸收光谱红移的同时，可调节能级带隙，实现了近红外光照下I型和II型ROS高效产生。此外，该类化合物还可以产生内源性I型ROS，实现三种途径的ROS生成，构建新型ROS超级产生器。该ROS超级产生器可诱发肿瘤细胞凋亡，激活肿瘤细胞ICD效应，高效抑制皮下瘤，远端肿瘤和肺转移瘤的生长，实现了肿瘤的化学、光动和免疫联合治疗。该研究工作利用分子工程策略构建一类新型ROS超级产生器，发展了新型多合一肿瘤治疗剂，实现了肿瘤的多种治疗方案联合治疗。该研究工作发表于国际权威期刊Angew. Chem. Int. Ed. 2023, DOI: 10.1002/anie.202214586（SCI一区，IF = 16.8）。2020级硕士研究生娄雪和2019级硕士王会为共同第一作者，黄永伟教授，天津理工大学张巍博士、王铁教授为通讯作者。

另悉，该研究团队近期还发展一类无载体包裹超小纳米粒子光热转换剂，通过调控分子有序排列，实现较高光热转换效率（大于80%）和高效抑制肿瘤生长性能，为后续开展肿瘤光热-免疫治疗提供理论依据和物质基础。该研究工作发表于Small, 2022，18，2104521 (SCI一区, IF = 15.1)。2019级硕士研究生郑日杰第一作者，刘中华副教授、黄永伟教授为通讯作者。

上述研究成果河南大学均为第一完成单位，研究工作受到国家自然科学基金、河南省杰出青年基金和河南省高校科技创新团队等项目的资助。

成果衔接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204498

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202214586

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202104521