作者：杨争艳

近日，河南大学基础医学院河南省核蛋白基因调控国际联合实验室研究团队在British Journal of Cancer杂志在线发表了题为“DRD4 promotes chemo-resistance and cancer stem cell-like phenotypes by mediating the activation of the Akt/β-catenin signaling axis in liver cancer”的文章。该研究揭示了多巴胺受体DRD4通过激活PI3K/Akt/GSK-3β通路来增强β-catenin蛋白稳定性，促进肝癌细胞的耐药、自我更新和致瘤性的分子机制，发现了一个新的肝癌预后分子标记物。

该研究团队长期致力于神经生物学研究，DRs是多巴胺的主要受体，是公认的精神疾病靶点，其在垂体瘤和胶质瘤等中枢神经系统肿瘤中的作用已有报道，但在非中枢肿瘤中的作用还不清楚。研究人员发现D2型DRs（DRD2, DRD3和DRD4）拮抗剂甲硫哒嗪能够显著抑制肿瘤干细胞增殖，而不影响正常的造血干细胞。通过转录组测序和Western blot分析，发现DRD4在2种LCSCs中高表达。对临床数据库的生物信息学和免疫组织化学分析结果表明，DRD4在肝癌组织的表达水平显著高于癌旁组织。使用SPASS 20.0软件对TCGA中DRD4表达和LIHC（n=366）的临床特征进行分析。研究结果表明，DRD4的高表达与肝癌患者的年龄、性别、肿瘤类型、分期、组织学分类、病理分期、血管瘤细胞类型和组织前瞻性收集指标等存在显著关联。此外，DRD4基因高表达组的生存率显著低于DRD4低表达组的肝癌患者。用DRD4选择性激动剂A412997处理，可以增加外源性过表达空载质粒和野生型AKT质粒的肝癌细胞中β-catenin的胞膜解离和入核，促进肝癌细胞的药物外排和微球形成，但不会引起过表达AKT Thr308D/Ser473D突变体细胞中相应分子的变化。使用Cripsr/cas9基因编辑技术敲除DRD4或使用DRD4拮抗剂L-745870可以通过抑制PI3K/Akt和GSK-3β的活化和β-catenin的入核，减少下游效应分子的表达及肝癌干细胞的存活率和克隆性。

该研究揭示了多巴胺能神经系统参与肿瘤进展的一种可能分子机制，并且表明DRD4具有作为肝癌生存预后标记物的潜力，为靶向DRD4的神经调节剂用于缓解肝癌耐药提供了实验依据。

图1 DRD4通过调控PI3K/Akt和GSK-3β途径促进β-catenin核转位的分子机制模式图

河南大学基础医学院副教授杨争艳、河南大学毕业硕士研究生张派和赵祎炜为共同第一作者，河南大学医工交叉融合平台崔大祥教授、任志广副教授和河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室胡延忠教授为通讯作者。河南大学为第一作者单位。该研究工作得到了国家自然科学基金、河南省科技攻关计划等项目支持。British Journal of Cancer创刊于1947年，由Springer Nature出版商出版，属于国际一流TOP期刊，关注度和专业度非常高。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39174739/